Tomando lugar brevemente después de la serie de historietas Halo: Uprising, Halo 3 comienza con el Jefe Maestro cayendo a la atmósfera terrestre e impactando en una jungla africana, donde es recogido por el Inquisidor y el Sargento Johnson. El Jefe Maestro y compañía se abren paso hacia una base del UNSC, donde Miranda Keyes y Lord Hood planean un ataque aéreo hacia las naves del Profeta de la Verdad, que se han estacionado sobre un misterioso artefacto Forerunner desenterrado de las arenas de las ruinas de la ciudad de Nueva Mombasa, el "Arca". Cuando el Jefe destruye todas las fuerzas antiaéreas del Covenant en la ciudad de Voi, Hood comienza su ataque, sin embargo Verdad activa el artefacto antes de lo esperado, que se revela como un portal por el que el y sus seguidores pasan. Luego, una nave Covenant en control de los Flood llega a la Tierra y se estrella en Voi, infectándola.
Las fuerzas Elites también arriban y detienen la amenaza parasita disparando hacia las zonas consumidas, pero al costo de perder la ciudad. En la nave nodriza Elite, la "Sombra de Intención", ahora capitaneada por Rtas 'Vadum, el Jefe y el resto ven un mensaje dejado por Cortana a bordo de la nave infectada, quien dice que a través del portal hay una solución para los Flood. El Jefe y los demás deciden pasar por el, a excepción de Hood, quien decide quedarse en la Tierra para proteger lo que queda. Uniéndoseles en su viaje es 343 Guilty Spark, quien al igual que los Elites ha conformado una alianza con los humanos.
